濟(jì)世青霉
在很多抗戰(zhàn)題材影視劇里,盤尼西林是出現(xiàn)最多的藥品名稱。它是當(dāng)時(shí)殺菌消炎最好用的特效藥,戰(zhàn)場(chǎng)上名副其實(shí)的“救命藥”。不過(guò),一些劇作中從日本鬼子手中奪取大批盤尼西林的情節(jié),其實(shí)“穿幫”了。
盤尼西林就是青霉素,直到二戰(zhàn)末期,美、英才真正大批量生產(chǎn)醫(yī)用青霉素,日本則是二戰(zhàn)后才開始生產(chǎn)。而正飽受戰(zhàn)火蹂躪的中國(guó),卻是世界上最先自主研發(fā)出青霉素的國(guó)家之一。最初的青霉素菌株,竟然來(lái)自抗戰(zhàn)期間一雙發(fā)了霉的舊皮鞋。
當(dāng)然,研制出青霉素,距離青霉素的實(shí)際醫(yī)用還有很長(zhǎng)距離。國(guó)民政府曾把青霉素的工業(yè)化生產(chǎn)寄望于美國(guó)的“援助計(jì)劃”,終似水中撈月,落得一場(chǎng)空。
直到新中國(guó)成立后,1953年,中國(guó)第一家生產(chǎn)抗生素藥品的工廠——上海第三制藥廠正式投產(chǎn)。自此,我國(guó)實(shí)現(xiàn)青霉素大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),打破了國(guó)外壟斷。昔日貴比黃金的青霉素,成為守護(hù)億萬(wàn)中國(guó)人的尋常藥。
二戰(zhàn)中的“秘密武器”
1939年10月,在河北抗日前線,加拿大醫(yī)生白求恩為一名傷員做手術(shù)時(shí),左手中指不小心被劃破,傷口感染。沒幾天,白求恩手指上的傷口發(fā)炎,繼發(fā)敗血癥,病情迅速惡化,一個(gè)月后不幸逝世,終年49歲。
一道不起眼的劃傷,就讓這位救死扶傷的國(guó)際主義戰(zhàn)士英年早逝,實(shí)在令人扼腕嘆息。白求恩的戰(zhàn)友、美國(guó)醫(yī)生馬海德后來(lái)感慨:“如果白求恩的手指能得到一點(diǎn)兒青霉素,就可以得救了。”
只可惜,青霉素在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用晚了幾年。
1928年9月,英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明剛休完假,回到倫敦的實(shí)驗(yàn)室,無(wú)意中看到一個(gè)培養(yǎng)細(xì)菌的培養(yǎng)皿里長(zhǎng)了一撮“綠毛”?!熬G毛”周圍,沒有任何細(xì)菌,形成一個(gè)無(wú)菌環(huán)帶。這引起弗萊明的好奇。
弗萊明把“綠毛”分離培養(yǎng)出來(lái)。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn),他驚奇地發(fā)現(xiàn),這種“綠毛”分泌的一種物質(zhì),能夠殺死葡萄球菌、肺炎球菌等多種細(xì)菌。他把這種神奇的物質(zhì)命名為盤尼西林(Penicillin),即我們后來(lái)熟知的青霉素。它是人類發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素。
次年,弗萊明把關(guān)于青霉素的研究成果寫成論文,發(fā)表在《英國(guó)實(shí)驗(yàn)病理學(xué)》雜志上。如今看來(lái),這篇論文具有里程碑意義,標(biāo)志著人類找到了對(duì)抗細(xì)菌的有效武器,即將結(jié)束傳染病及傷口感染無(wú)法治療的時(shí)代。
然而,這篇論文超越了時(shí)代認(rèn)知,在當(dāng)時(shí)并沒有幾個(gè)人關(guān)注。再加上,弗萊明的研究不完整。醫(yī)學(xué)出身的他一直無(wú)法培養(yǎng)出能夠穩(wěn)定產(chǎn)出的菌株,解決不了提純問題,多次受挫后干脆放棄了。
就這樣,青霉素在被發(fā)現(xiàn)后,沉寂了整整十年。
直到1939年,牛津大學(xué)病理學(xué)教授霍華德·弗洛里正在找能抗菌的微生物,查資料時(shí),在故紙堆里翻到了弗萊明的論文。青霉素讓他眼前一亮,于是和實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)家錢恩等組成研究小組,經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn),從青霉菌里提取出了少量青霉素。
通過(guò)動(dòng)物和人體臨床試驗(yàn),弗洛里的研究小組證實(shí),青霉素的確是一種高效且無(wú)毒的抗菌物質(zhì),在臨床上對(duì)細(xì)菌感染有良好的療效。1941年,研究小組在醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀》上,詳細(xì)介紹了青霉素的提純和臨床試驗(yàn)結(jié)果。
和十年前不同,這一次,醫(yī)學(xué)界轟動(dòng)。
當(dāng)時(shí)正值第二次世界大戰(zhàn),戰(zhàn)場(chǎng)上每天都有大量士兵因?yàn)閭诟腥径ド?。醫(yī)學(xué)界迫切需要一種有效的抗菌藥物。青霉素的橫空出世,猶如一匹“黑馬”。如何讓這匹“黑馬”走出實(shí)驗(yàn)室,大批量生產(chǎn)?
弗洛里拜訪了英國(guó)幾家制藥公司,努力讓他們對(duì)青霉素產(chǎn)生興趣。可當(dāng)時(shí)英國(guó)的化工廠不是被德國(guó)炸爛,就是服務(wù)于戰(zhàn)爭(zhēng),無(wú)力生產(chǎn)。因此,在英國(guó)大批量生產(chǎn)青霉素這條路行不通,只能在國(guó)外尋找“金主”。
1941年夏,在洛克菲勒基金會(huì)的支持下,弗洛里和錢恩遠(yuǎn)渡重洋,來(lái)到美國(guó)。在朋友的引薦下,弗洛里與美國(guó)軍事部門建立了聯(lián)系。美國(guó)軍方很快意識(shí)到青霉素的價(jià)值和在戰(zhàn)爭(zhēng)中的巨大潛力,于是找來(lái)輝瑞、默克、施貴寶和禮來(lái)等幾大制藥公司,聯(lián)合農(nóng)業(yè)部門和幾大實(shí)驗(yàn)室,一起研究青霉素的大批量生產(chǎn)。
制藥公司也看到了青霉素的潛力,但弗洛里研究小組的制取方法效率太低,落實(shí)到生產(chǎn)線,就意味著高昂的生產(chǎn)成本。因此,要大批量生產(chǎn)青霉素,還有很多問題需要優(yōu)化,過(guò)程并不順利。
直到1941年12月7日,日本偷襲珍珠港,太平洋戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)。美國(guó)被拉入二戰(zhàn),青霉素作為戰(zhàn)略物資,大規(guī)模生產(chǎn)被推入快車道。
1942年,美國(guó)成立了戰(zhàn)時(shí)生產(chǎn)委員會(huì),斥巨資援助制藥公司建青霉素工廠,同時(shí)把青霉素生產(chǎn)所需的原材料及生產(chǎn)設(shè)備,定為最高級(jí)別,優(yōu)先供應(yīng)。
政府、軍方和企業(yè)同時(shí)發(fā)力,1943年,美國(guó)實(shí)現(xiàn)了大批量生產(chǎn)青霉素,年產(chǎn)量達(dá)到210億單位,開始源源不斷地供應(yīng)歐洲戰(zhàn)場(chǎng)。1944年,美國(guó)青霉素年產(chǎn)量躍至1.66萬(wàn)億單位。諾曼底登陸時(shí),盟軍所有作戰(zhàn)部隊(duì)的急救包里,都已經(jīng)配備了青霉素。
作為高效、低毒的抗生素,青霉素在二戰(zhàn)后期的臨床使用,挽救了成千上萬(wàn)士兵的生命,堪稱比槍炮更有威力的“秘密武器”,甚至扭轉(zhuǎn)了二戰(zhàn)戰(zhàn)局。
彼時(shí),這種“秘密武器”也引起了中國(guó)科學(xué)家的注意。
一雙發(fā)霉的舊皮鞋
1941年秋,弗洛里和錢恩的論文在《柳葉刀》上刊出幾個(gè)月后,中央防疫處技正魏曦就在一次例行的文獻(xiàn)報(bào)告會(huì)上,向同事們匯報(bào)了這篇論文。
中央防疫處處長(zhǎng)湯飛凡對(duì)論文中提及的青霉素,有極大興趣。他敏銳地意識(shí)到,青霉素“對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)必有莫大貢獻(xiàn)”。同時(shí),青霉素屬于生物學(xué)制品,正是他的專長(zhǎng),因此“深欲一為試探”。
只是,當(dāng)時(shí)的中央防疫處剛剛重新搭起架子,不要說(shuō)恢復(fù)元?dú)?,連醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)基本的儀器設(shè)備都湊不齊。
中央防疫處是中國(guó)第一個(gè)國(guó)家級(jí)防疫機(jī)構(gòu)。20世紀(jì)初,東北鼠疫大流行,造成大量居民死亡。北洋政府于1919年,在天壇神樂署設(shè)立中央防疫處,負(fù)責(zé)研發(fā)、生產(chǎn)疫苗和血清,統(tǒng)籌全國(guó)衛(wèi)生防疫。它是中國(guó)科學(xué)防疫的開端。
國(guó)民政府定都南京后,中央防疫處奉命南遷,天壇總處改為“北平制造所”。遷到南京僅一年多,新址還沒有來(lái)得及建,1937年日本發(fā)動(dòng)全面侵華,北平、上海、南京相繼淪陷,國(guó)民政府遷都重慶,防疫處又輾轉(zhuǎn)遷到了長(zhǎng)沙、昆明。
湯飛凡是1938年就任的中央防疫處處長(zhǎng),正在中央防疫處輾轉(zhuǎn)遷徙途中,可謂受命于危難之間。
湯飛凡是中國(guó)最早采用西方醫(yī)學(xué)教育體系的湘雅醫(yī)學(xué)院第一批畢業(yè)生。畢業(yè)后,有同學(xué)邀請(qǐng)他一道開業(yè)行醫(yī),他卻說(shuō):“當(dāng)一個(gè)醫(yī)生一輩子能治好多少病人?如果發(fā)明一種預(yù)防方法卻可以使億萬(wàn)人不得傳染病。”此后,他在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院進(jìn)修了三年細(xì)菌學(xué),又到美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)菌系深造了三年。
從哈佛畢業(yè)時(shí),由于湯飛凡成績(jī)突出,導(dǎo)師留他在哈佛任教,并開出了優(yōu)厚的待遇。但他一心回國(guó)報(bào)效祖國(guó),謝絕了導(dǎo)師的盛情,于1929年回國(guó)到中央大學(xué)醫(yī)學(xué)院(今復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院)任教。
1939年,湯飛凡帶領(lǐng)著中央防疫處,輾轉(zhuǎn)來(lái)到昆明。此時(shí)的中央防疫處幾乎處于散攤子的狀態(tài):辦公地點(diǎn)借用云南昆華醫(yī)院的一部分房舍,職工只有20來(lái)人,沒有一個(gè)高級(jí)技術(shù)人員;從北平運(yùn)出的設(shè)備本就不多,一路走一路散,到昆明時(shí),基本只剩一臺(tái)舊鍋爐了。
國(guó)民政府只撥了300元經(jīng)費(fèi)重建。一向清高的湯飛凡不得不四處奔走,東借西湊,又從銀行貸款,在滇池畔買了一片荒灘。大家一邊搞建設(shè),一邊千方百計(jì)地生產(chǎn)急需的疫苗,好不容易把攤子重新支了起來(lái)。
這時(shí)候試制青霉素,簡(jiǎn)直是天方夜譚。
“那時(shí)候很多人都認(rèn)為,以昆明的條件試制青霉素根本沒有可能。湯飛凡沒有退縮,也沒有理會(huì)這些好心的勸告,領(lǐng)導(dǎo)兩位得力干將——朱既明和黃有為干了起來(lái)?!睍r(shí)任中央防疫處技佐的劉雋湘在《醫(yī)學(xué)科學(xué)家湯飛凡》一書中這樣回憶。
朱既明畢業(yè)于上海醫(yī)學(xué)院,原本在搬到昆明的母校當(dāng)助教,被湯飛凡挖了過(guò)來(lái);黃有為是美國(guó)檀香山的華僑,回國(guó)支援抗戰(zhàn),被湯飛凡招到麾下。兩人在湯飛凡的帶領(lǐng)下,開始尋找合適的菌株。
青霉菌是自然界中常見的一種真菌。我們常見的水果腐爛“長(zhǎng)綠毛了”,通常就因?yàn)榍嗝咕鸬?。但并不是所有的青霉菌都能生產(chǎn)青霉素,只有諸如點(diǎn)青霉和黃青霉等才能提取出來(lái),要找到它們,無(wú)異于大海撈針。
湯飛凡動(dòng)員全處上下,從舊衣服、舊家具、爛水果等,一切有可能的地方收集霉菌。一時(shí)間,防疫處出現(xiàn)了“尋霉熱”,許多職工見到什么長(zhǎng)了綠毛就送去分離鑒別,有人還親自動(dòng)手分離。
分離了很多次,效果都不太理想。
一天,防疫處大掃除,大家把床底下的東西都拿出來(lái)晾曬。血清室技佐盧錦漢的一雙舊皮鞋曬在外面,湯飛凡正好路過(guò),看到皮鞋上長(zhǎng)了霉,有點(diǎn)像青霉菌,就讓朱既明和黃有為從皮鞋的霉菌中分離,居然分離成功了。真是踏破鐵鞋無(wú)覓處,原來(lái)大家苦苦尋找的菌株,就在這“鞋”上。
除了本土菌株,防疫處還設(shè)法收集到一些洋菌株。
1943年,美、英對(duì)青霉素菌株的管制有所放松。湯飛凡去印度訪問,帶回來(lái)10株青霉素菌株。不久,留美歸國(guó)的微生物學(xué)家樊慶笙,又從美國(guó)帶回3支青霉素菌種和一些相關(guān)器械、試劑,并參加了防疫處的青霉素研究。
到1944年,防疫處共收集了40余株菌株。經(jīng)過(guò)對(duì)比研究,結(jié)果,那些洋菌株都敗在從盧錦漢舊皮鞋上分離出來(lái)的那個(gè)菌株上。自此,舊皮鞋上分離的菌株作為中央防疫處青霉素的生產(chǎn)株。
成功分離菌株只等于有了種子,離豐收還很遙遠(yuǎn)。菌株的生長(zhǎng)需要什么樣的土壤、氣候、肥料?該如何播種、管理、收獲?當(dāng)時(shí),英美等國(guó)對(duì)青霉素的研究屬于軍事秘密,高度保密。而弗洛里等人的論文中,關(guān)于提取和純化青霉素的具體步驟又不夠詳細(xì)。
一切都得摸石頭過(guò)河。
“這個(gè)工廠只有一臺(tái)鍋爐”
1943年,世界著名科學(xué)家李約瑟受英國(guó)派遣,來(lái)華考察中國(guó)科學(xué)家的科研情況。他用了幾年時(shí)間,遍訪中國(guó)抗戰(zhàn)大后方的各類學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)。
到昆明中央防疫處考察時(shí),李約瑟驚奇地發(fā)現(xiàn),這里有一個(gè)小型的青霉素實(shí)驗(yàn)車間。車間的簡(jiǎn)陋和科研團(tuán)隊(duì)的“創(chuàng)造發(fā)明”,讓他印象深刻。后來(lái)他在權(quán)威科學(xué)雜志《自然》上寫了一篇特寫:
湯博士的工廠保持了高水平,雖然沒有自來(lái)水,他的馬廄和動(dòng)物房都非常清潔……這個(gè)工廠只有一臺(tái)鍋爐,而且常漏,不安全,每晚用畢都要修理,幸而沒有發(fā)生意外。就靠它,解決了所有的器皿消毒和蒸餾水供應(yīng)等。一套重新利用廢瓊脂的設(shè)備代表了這個(gè)工廠的傳統(tǒng)。它是一只破木船,放在湖里用來(lái)透析……沒有商品蛋白胨供應(yīng),自己制造,胃酶用完了,從自己養(yǎng)的豬里取……
李約瑟的描述,是當(dāng)時(shí)中央防疫處的生動(dòng)寫照,但他只知其一不知其二。那臺(tái)又舊又漏的鍋爐,“幸而沒有發(fā)生意外”并非靠幸運(yùn),而是全處上下都對(duì)這臺(tái)鍋爐擔(dān)心,保持著警惕。
一天夜里,湯飛凡從夢(mèng)中驚醒,聽到尖銳的嗞嗞聲,馬上意識(shí)到是鍋爐。他穿著睡衣來(lái)不及找鞋,來(lái)不及去開幾道房門,光著腳就從臥室的窗戶跳了出去。他跑到鍋爐房,發(fā)現(xiàn)鍋爐已快燒干。他趕快撤掉爐膛里的火,用水澆滅余燼,鍋爐才沒有爆炸。
除了這臺(tái)舊鍋爐,中央防疫處的實(shí)驗(yàn)室里,試制青霉素的一切設(shè)備,用湯飛凡的話說(shuō),“百無(wú)一有”。
一開始,朱既明和黃有為用培育其他菌苗的辦法試驗(yàn),結(jié)果青霉卻根本不吃這一套。反復(fù)試驗(yàn)摸索,發(fā)現(xiàn)青霉看似普通,室內(nèi)室外到處發(fā)霉,實(shí)際上非?!皨蓺狻?,要伺候它不容易——
第一,適合它生長(zhǎng)的溫度為24攝氏度,低了高了都不行,必須專門為它建一個(gè)恒溫室;第二,它需要有足夠的氧氣,只能生長(zhǎng)在液體的表面,所以只好用扁玻璃瓶和大底三角瓶來(lái)培育;第三,它對(duì)營(yíng)養(yǎng)有特殊要求,僅用一般的培養(yǎng)基還不夠,必須給它加營(yíng)養(yǎng)。
這三關(guān),對(duì)歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室來(lái)說(shuō),根本不是問題。但對(duì)戰(zhàn)火中的中國(guó)、對(duì)中央防疫處而言,要設(shè)備沒設(shè)備,要試劑沒試劑,其難度可想而知。
青霉素在液體中很不穩(wěn)定,容易揮發(fā),必須即刻制成干粉。但它同時(shí)又不耐熱,不能用烘烤的辦法干燥。國(guó)外的實(shí)驗(yàn)室用凍干機(jī),防疫處沒有。黃有為就自己畫圖,動(dòng)手設(shè)計(jì)了一臺(tái)低溫干燥機(jī),委托昆湖電廠機(jī)械廠制造出來(lái),這才解決了青霉素成品干燥問題。
黃有為一邊搞科研,一邊活躍在施工現(xiàn)場(chǎng),每天穿著一套藍(lán)色工作服,弄得滿身油污。為了安裝、調(diào)試低溫干燥機(jī),他不分晝夜地忙在機(jī)房,幾天都不離開實(shí)驗(yàn)室,吃飯都由妻子送來(lái)。
中央防疫處試制青霉素期間,人在美國(guó)的童村也幫了大忙。
童村畢業(yè)于燕京大學(xué)醫(yī)學(xué)預(yù)科,1934年獲協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士,1940年被選送去美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)攻讀公共衛(wèi)生學(xué)博士。讀博期間,美國(guó)正在秘密研究青霉素量產(chǎn),童村由此涉足青霉素研究,并發(fā)了幾篇論文。
在美國(guó)時(shí),童村通過(guò)各種途徑獲準(zhǔn)去研究青霉素的美國(guó)農(nóng)業(yè)部北部地區(qū)研究室,并到施貴寶、默克、禮來(lái)等幾家相關(guān)制藥公司參觀訪問。1946年回國(guó)時(shí),他還帶了幾株青霉素菌株。
湯飛凡與童村一直保持著書信往來(lái),從中獲得美國(guó)青霉素工業(yè)化生產(chǎn)不少技術(shù)信息。湯飛凡在《吾國(guó)自制青霉素的回顧與前瞻》一文中提到:“彼時(shí),童村大夫在美國(guó)專事青霉素之研究,恒常互相通信,獲益之處,亦復(fù)不少?!?/p>
歷時(shí)3年,1944年9月,中央防疫處終于試制成功了中國(guó)第一批青霉素粗制品。當(dāng)時(shí)一共生產(chǎn)了五瓶,每瓶5000單位,分別送到重慶、英國(guó)牛津和美國(guó)威斯康星大學(xué)進(jìn)行檢驗(yàn),均獲好評(píng)。由此,中國(guó)成為世界上領(lǐng)先制造出青霉素的第七個(gè)國(guó)家。
湯飛凡的科研團(tuán)隊(duì),士氣大振。隨后,第二批青霉素被送到昆明惠滇醫(yī)院和昆華醫(yī)院開展臨床試驗(yàn),效果十分驚人——青霉素對(duì)葡萄球菌、鏈球菌感染,大葉性肺炎、淋病、梅毒、回歸熱等,可以說(shuō)藥到病除,而且沒有明顯副作用。
盡管當(dāng)時(shí)研制的青霉素純度不高,但在戰(zhàn)火硝煙中取得這樣的成績(jī),實(shí)屬不易。遺憾的是,產(chǎn)量太少。當(dāng)?shù)匾恍┯绣X人,提出用一根金條買一盒青霉素,湯飛凡不賣,而是以每支一元的極低價(jià)格,供應(yīng)給抗日前線急需的傷病員。
窯洞里的“土法上馬”
其實(shí),抗日戰(zhàn)爭(zhēng)期間,研制青霉素治療戰(zhàn)傷的不只有中央防疫處。在陜北延安的窯洞里,也有一位高鼻梁的“洋大夫”。
這位“洋大夫”叫理查德·施泰因,1920年出生于奧地利維也納的一個(gè)猶太家庭。17歲時(shí),他秘密加入奧地利共產(chǎn)黨,因從事反法西斯的地下斗爭(zhēng)而被納粹追殺。1938年年底,他告別親人,逃到中國(guó)上海。
上海是當(dāng)時(shí)世界上接受猶太人僅有的幾個(gè)地方之一。理查德·施泰因在上海落腳后,在虹口一家傳染病醫(yī)院一邊行醫(yī),一邊打聽投奔八路軍的途徑。幾經(jīng)周折,通過(guò)一位中共地下聯(lián)絡(luò)員的幫助,他輾轉(zhuǎn)來(lái)到晉察冀抗日根據(jù)地。
在根據(jù)地,理查德·施泰因見到了聶榮臻。為歡迎他的遠(yuǎn)道而來(lái),聶榮臻特意騰出時(shí)間請(qǐng)他吃飯。席間,聶榮臻根據(jù)他名字的德文發(fā)音,給他取了一個(gè)中文名——傅萊,并解釋說(shuō):“你從法西斯鐵蹄下的祖國(guó)來(lái)到中國(guó)參加我們八路軍,獲得了自由,叫這個(gè)名字很好?!?/p>
理查德·施泰因非常喜歡“傅萊”這個(gè)名字,終其一生都在使用。
1942年,傅萊被任命為晉察冀軍區(qū)醫(yī)藥指導(dǎo)委員會(huì)委員,經(jīng)常隨軍到分區(qū)和戰(zhàn)斗部隊(duì)檢查衛(wèi)生工作,足跡遍布戰(zhàn)地醫(yī)院、手術(shù)站和衛(wèi)生隊(duì)。他親眼看到戰(zhàn)場(chǎng)上惡劣的衛(wèi)生條件,由于缺乏有效的抗菌藥物,大批傷病員終日掙扎在死亡線上。
一次,傅萊聽說(shuō),醫(yī)治戰(zhàn)傷和多種傳染性疾病的特效藥青霉素,已經(jīng)在英國(guó)用于臨床,美制的青霉素也大量用于盟軍各地戰(zhàn)場(chǎng)。而這種特效藥在中國(guó),尤其是解放區(qū)一劑難求。傅萊暗下決心,要把青霉素研發(fā)出來(lái)。
1944年,傅萊從晉察冀被調(diào)到延安中國(guó)醫(yī)科大學(xué)開展教學(xué)和醫(yī)療工作。他利用自己晉察冀代表的身份向美國(guó)援華委員會(huì)提出申請(qǐng),請(qǐng)求美國(guó)有關(guān)部門援助,獲取青霉素菌種和相關(guān)資料。
美國(guó)援華委員會(huì),是抗日戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期,由美國(guó)民間支持中國(guó)的團(tuán)體與在華美籍人士聯(lián)合發(fā)起的募捐組織,旨在為中國(guó)抗戰(zhàn)提供醫(yī)藥、難民救濟(jì)等援助。傅萊申請(qǐng)?jiān)?,沒過(guò)多久,一批物資就運(yùn)到了陜甘寧邊區(qū)。
其中,有一個(gè)蒸汽消毒鍋,6支青霉素菌種,一些乳糖、玉米淀粉和碳酸鈣等,另外還有一些關(guān)于青霉素的資料。這些設(shè)備和資料,成了傅萊研究青霉素的“啟動(dòng)資金”,但都沒有涉及具體的生產(chǎn)工藝。
1945年初,傅萊帶領(lǐng)兩位助手在延安城東柳樹店中國(guó)醫(yī)科大學(xué)內(nèi),建了一個(gè)生化研究室,開始研制青霉素。說(shuō)是研究室,不過(guò)是比昆明中央防疫處還簡(jiǎn)陋的小作坊。延安到處都是山溝溝,在那個(gè)年代連鐵釘和縫衣針都不能生產(chǎn),更不要說(shuō)科技含量高的青霉素了。傅萊和助手土法上馬,自制各種替代品。
最難的一關(guān)在控溫上。培養(yǎng)青霉素菌株,溫度需要在24攝氏度左右。延安的冬天很冷,窯洞里的室內(nèi)溫度在5攝氏度左右,取暖設(shè)施只有火爐或炭盆,但明火會(huì)改變室內(nèi)濕度,不適宜細(xì)菌培養(yǎng)。
傅萊和助手因地制宜,在窯洞的地下,挖了一個(gè)管道,在室外生火,把屋子變成一個(gè)大“火炕”。如果室內(nèi)溫度過(guò)高,就開一會(huì)兒門調(diào)節(jié)溫度,把整個(gè)窯洞變成一個(gè)培養(yǎng)菌株的巨大恒溫箱。
傅萊每天在實(shí)驗(yàn)室工作超過(guò)10個(gè)小時(shí)。沒有功能齊全的不銹鋼發(fā)酵罐,就用大小不一的小口玻璃瓶代替;沒有攪拌器和搖床,用人工抱著發(fā)酵瓶振搖;沒有空氣壓縮機(jī),就用打氣筒人工打氣……
就這樣,經(jīng)歷了一次又一次失敗,1945年5月,傅萊和兩位助手終于在延安研制出了一批粗制青霉素。戰(zhàn)場(chǎng)上緊俏的救命藥,竟然在各種設(shè)備、物資都匱乏的邊區(qū)試制成功,極大地振奮了民心。毛澤東和朱德給予傅萊特別嘉獎(jiǎng)。
受戰(zhàn)時(shí)條件限制,傅萊和助手研制的青霉素,沒辦法提純,而且只能外用,不能久存。傅萊經(jīng)常制取一批,就親自送到解放區(qū)醫(yī)院,用到傷員身上。
一天夜里,傅萊乘開往西線的軍用列車,把剛剛制出的青霉素送到白求恩國(guó)際和平醫(yī)院第二分院。張業(yè)勝當(dāng)時(shí)是白求恩國(guó)際和平醫(yī)院第二分院院長(zhǎng),他記得,傅萊指著一盒玻璃瓶說(shuō):“這是我們新制出的青霉素,應(yīng)當(dāng)馬上使用,不能久存,希望你們把效果直接告訴我?!?/p>
恰好,醫(yī)院有一個(gè)股骨上段骨折牽引固定治療失敗、已經(jīng)化膿感染的患者。醫(yī)生給患者做了截肢手術(shù),然后敷上傅萊研制的青霉素混懸液紗布。第二天,患者體溫下降,精神變好。連續(xù)用了幾天藥,患者活了下來(lái)。
傅萊研制的粗制青霉素,和中央防疫處的境遇相似,產(chǎn)量很少,但大大降低了前線戰(zhàn)士的感染死亡率,挽救了不少戰(zhàn)士的生命。
流產(chǎn)的“援助計(jì)劃”
抗日戰(zhàn)爭(zhēng)勝利后,聚集在昆明、重慶等地的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu),開始紛紛回遷內(nèi)地。
湯飛凡興沖沖地帶著人馬,回到中央防疫處在北平的“老家”。他原本指望能夠接收日本人留下的實(shí)驗(yàn)儀器和設(shè)備,迅速恢復(fù)科研、擴(kuò)大生產(chǎn)。誰(shuí)料,天壇原址已是一片狼藉,滿目瘡痍。
北平淪陷后,侵華日軍(甲)第1855部隊(duì)占領(lǐng)了中央防疫處舊址。這支部隊(duì)表面上做野戰(zhàn)供水和傳染病預(yù)防工作,實(shí)際則生產(chǎn)霍亂菌、鼠疫跳蚤等各種細(xì)菌戰(zhàn)武器。華北大地?cái)?shù)以萬(wàn)計(jì)的戰(zhàn)俘和平民,被這里生產(chǎn)的細(xì)菌武器殘害致死。日本戰(zhàn)敗后,1855部隊(duì)為銷毀其細(xì)菌戰(zhàn)罪行,把所有儀器設(shè)備全部破壞,甚至連瓶瓶罐罐都用坦克碾碎了。
又得從頭再來(lái),國(guó)民政府又不給經(jīng)費(fèi)。
在美國(guó)救濟(jì)善后總署的援助下,1946年,中央防疫處在天壇原址上建起一棟兩層實(shí)驗(yàn)室和一座青霉素生產(chǎn)車間。車間的核心設(shè)備,是從美國(guó)醫(yī)藥援華會(huì)募捐來(lái)的;從發(fā)酵到提煉到冷凍干燥,一條龍配套。這是我國(guó)第一條青霉素生產(chǎn)線,規(guī)模相當(dāng)于一個(gè)示范廠或中試車間,比起昆明時(shí)候的小作坊,真是一步登天了。
湯飛凡野心很大,對(duì)內(nèi)對(duì)外都不叫青霉素車間,而稱之為“抗生素室”,計(jì)劃日后開發(fā)更多品種抗生素。這個(gè)抗生素室,后來(lái)為中國(guó)抗生素事業(yè)打下了基礎(chǔ),成為抗生素人才的搖籃。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗生素研究所就發(fā)祥于此。
車間有了,設(shè)備有了,湯飛凡開始招兵買馬,從衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)院調(diào)來(lái)化學(xué)家馬譽(yù)澂,后來(lái)又聘到從美國(guó)學(xué)抗生素回來(lái)的童村,并招來(lái)幾名化學(xué)系的畢業(yè)生,組建起一支實(shí)力不錯(cuò)的隊(duì)伍,準(zhǔn)備大干一場(chǎng)。
還沒有正式開干,1946年6月,國(guó)民黨撕毀了《雙十協(xié)定》,發(fā)動(dòng)了全面內(nèi)戰(zhàn)。以蔣、宋、孔、陳四大家族為主體的官僚資本壟斷了全國(guó)經(jīng)濟(jì)命脈,造成經(jīng)濟(jì)危機(jī)。加之兩年來(lái)不斷的天災(zāi),弄得哀鴻遍野,民不聊生。
防疫處員工的薪水本來(lái)就微薄,而物價(jià)不斷暴漲,上午能買一雙鞋的錢,到了下午連一雙襪子也買不到了。政府拖欠經(jīng)費(fèi),甚至發(fā)工資要付高利向銀行貸款。防疫處抗戰(zhàn)勝利遷回北平,反而比抗戰(zhàn)期間在昆明更困難了。
湯飛凡看到這種情況,決心加緊恢復(fù)和發(fā)展生產(chǎn),不然人心渙散,經(jīng)濟(jì)困難也無(wú)法解決。當(dāng)務(wù)之急是提高青霉素的純度,擴(kuò)大供應(yīng),讓更多人用上這種特效藥。但從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)線,對(duì)工業(yè)基礎(chǔ)雄厚的美國(guó)來(lái)說(shuō)都不簡(jiǎn)單,更別說(shuō)工業(yè)基礎(chǔ)落后的中國(guó)了。
首先卡在原料上。青霉素生產(chǎn)依靠微生物發(fā)酵,美國(guó)用的是淀粉工業(yè)的副產(chǎn)品——玉米漿,是很尋常的東西。當(dāng)時(shí)中國(guó)輕工業(yè)不發(fā)達(dá),偏偏沒有淀粉工業(yè)。純粹依賴進(jìn)口或者自行生產(chǎn)玉米漿,都不符合實(shí)際情況,惟一的辦法就是找替代品。
童村與同事們經(jīng)過(guò)反復(fù)研究、試驗(yàn),找到了玉米漿的替代品——棉籽餅粉,解決了發(fā)酵原料不足的問題。到1948年,防疫處研制出每支20萬(wàn)單位的結(jié)晶青霉素,與同時(shí)期美國(guó)生產(chǎn)的青霉素品質(zhì)相當(dāng)。不過(guò),產(chǎn)量有限,月產(chǎn)2000余瓶,只能滿足華北一部分醫(yī)院的需要。
為擴(kuò)大生產(chǎn),湯飛凡向國(guó)民政府申請(qǐng)經(jīng)費(fèi),結(jié)果被潑了一盆冷水。
在電影《陳毅市長(zhǎng)》里,有這樣一個(gè)橋段:制藥專家齊仰之曾找宋子文當(dāng)面談興辦中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)之事,宋子文竟然說(shuō),“外國(guó)進(jìn)口的盤尼西林用都用不完,中國(guó)何必要自己生產(chǎn)?”
這個(gè)情節(jié)在中國(guó)青霉素乃至醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展史上被反復(fù)提及。宋子文說(shuō)沒說(shuō)過(guò)這樣的話,沒有史料佐證。但與之相對(duì)應(yīng)的事實(shí)是,國(guó)民政府沒有真正支持中央防疫處,發(fā)展壯大中國(guó)自己的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),而是寄望于美國(guó)的“援助”。
1948年初,國(guó)民政府試圖與美國(guó)機(jī)構(gòu)“合作”,在工業(yè)基礎(chǔ)較好的上海建一座更大規(guī)模的青霉素制藥廠。童村作為項(xiàng)目籌備處負(fù)責(zé)人之一被調(diào)到上海,籌建制藥廠。
據(jù)童村回憶,當(dāng)時(shí)既缺經(jīng)費(fèi),又缺工作條件?;I備處共有8名技術(shù)人員,擠到一間不到20平米的小屋子里進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這間小屋子就是后來(lái)國(guó)營(yíng)上海第一制藥廠的一間廁所,研究條件十分惡劣。
籌建過(guò)程也充滿曲折。
1948年,美國(guó)機(jī)構(gòu)派了一位技術(shù)顧問到上海考察。這位技術(shù)顧問又是看地皮,又是考察水電供應(yīng),最后列了一個(gè)“援助計(jì)劃”,明確表示:美方在整個(gè)建廠過(guò)程中有全部決策權(quán),中方要為美方的技術(shù)人員提供足夠高的薪水,甚至提出美方人員“不因輕微的違法行為而被逮捕”等。
可見,美國(guó)人所謂的“援助”,不是無(wú)償?shù)?,背后都是生意。種種刁難,最后一拍兩散。
童村不得不中斷了研究,失望至極。他事后撰文怨道:“國(guó)民黨極力壓制和排斥本國(guó)的科學(xué)技術(shù)人員,拖延建廠事宜,任憑一些機(jī)器設(shè)備遭受風(fēng)雨侵蝕……與此同時(shí),反動(dòng)派卻以重酬從美國(guó)聘請(qǐng)來(lái)一個(gè)名叫李斯的工程師,企圖在上海開辦美國(guó)的抗生素分廠。但實(shí)際上是紙上談兵,什么工廠也沒有搞起來(lái)……”
1949年1月,北平和平解放。湯飛凡和中央防疫處絕大多數(shù)科學(xué)家,面對(duì)去留抉擇,都選擇了留下。而在上海的童村,也有了新的期盼。
“西方約翰牛,豈能困住東方龍?”
電影《陳毅市長(zhǎng)》中還有這樣一幕:新中國(guó)成立之初,國(guó)營(yíng)上海第一百貨商店,一位婦女匆匆忙忙跑到藥品柜臺(tái)前,焦急地問:“盤尼西林有沒有?”
“國(guó)產(chǎn)的沒有,你去對(duì)面的西藥行問一問?!笔圬泦T無(wú)奈地回答。
“去過(guò)了。老板說(shuō)有進(jìn)口藥,可一上午就漲了三次價(jià),實(shí)在買不起呀!我孩子得了肺炎,求求你們,救救我的孩子!”婦女近乎絕望地懇求著……
這一幕,恰巧被路過(guò)的陳毅市長(zhǎng)看到。事后,深受觸動(dòng)的陳毅,在一個(gè)風(fēng)雪交加的冬夜,敲開了制藥專家齊仰之家的大門,請(qǐng)其出山,共同參與籌建新中國(guó)第一家青霉素工廠。
電影中“化學(xué)家齊仰之”的原型,其實(shí)就是童村。
新中國(guó)成立前,中央防疫處是唯一能生產(chǎn)青霉素的,但產(chǎn)量少,市面上沒有,只能在黑市上買進(jìn)口的。當(dāng)時(shí)的青霉素,甚至與黃金一樣成了黑市上的硬通貨。新中國(guó)成立后,以美國(guó)為首的西方國(guó)家對(duì)中國(guó)實(shí)行全面封鎖和禁運(yùn),青霉素更是用金條都買不到。
為解決百姓用藥難問題,扭轉(zhuǎn)青霉素必須依賴進(jìn)口的被動(dòng)局面,1950年3月,上海市第一任市長(zhǎng)陳毅親自批準(zhǔn),在延安西路籌建中國(guó)第一家國(guó)有制藥企業(yè)——青霉素實(shí)驗(yàn)所,即上海第三制藥廠前身。
陳毅從緊張的財(cái)政中撥款3萬(wàn)元作為經(jīng)費(fèi),并派軍代表史毓民,邀請(qǐng)童村和一批海外留學(xué)歸來(lái)的化學(xué)家、微生物學(xué)家,建成青霉素實(shí)驗(yàn)所籌備處。童村被任命為所長(zhǎng),主持青霉素工業(yè)化生產(chǎn)研究。
應(yīng)紀(jì)才是1952年入職青霉素實(shí)驗(yàn)所的。據(jù)他描述,當(dāng)年進(jìn)出青霉素實(shí)驗(yàn)所,必須從現(xiàn)在的華山路穿過(guò)一條小馬路,到達(dá)實(shí)驗(yàn)所籌備處后,才能進(jìn)入試生產(chǎn)車間。為確保安全,嚴(yán)防敵特破壞,車間內(nèi)外都有解放軍戰(zhàn)士列崗守護(hù)。
車間坐落在馬迪汽車修理廠破舊的廠房里,面積只有兩千多平方米,條件簡(jiǎn)陋。主要設(shè)備是四只1500加侖(6噸)的發(fā)酵罐,由于高度太高,舊廠房容不下,最后由工人掘地三尺才放下。
按說(shuō),中央防疫處在昆明時(shí)已經(jīng)制出5000單位、1.0版本的粗制青霉素,在北平又升級(jí)迭代制出20萬(wàn)單位、2.0版本的青霉素粉末,看似離工業(yè)化生產(chǎn)不遠(yuǎn),其實(shí)千回百轉(zhuǎn)、困難重重,實(shí)非外人可以想象。
中央防疫處生產(chǎn)的青霉素粉末,不耐熱,需冷藏保存。早期產(chǎn)量少,成品一下線就被用于臨床,所以不存在久放問題。但要實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),必須先制成結(jié)晶,才能做成適用于臨床的針劑。
原料一直緊缺。除了玉米漿,青霉素另一種原料“乳糖”的用量很大。實(shí)驗(yàn)所派人去內(nèi)蒙古買,量少,供應(yīng)不上,只能找替代品。當(dāng)時(shí)國(guó)際上都沒有找到替代乳糖的辦法。青霉素室主任張為申經(jīng)過(guò)一年多潛心研究、反復(fù)試驗(yàn),成功用白玉米粉取代了昂貴的乳糖。
青霉素的發(fā)酵設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜,發(fā)酵過(guò)程中極易染上雜菌。盡管實(shí)驗(yàn)所的技術(shù)人員和生產(chǎn)操作人員,每天都把各個(gè)角落都打掃得干干凈凈,馬賽克地面甚至白得發(fā)亮。但稍有一個(gè)環(huán)節(jié)不注意,就會(huì)被雜菌污染,導(dǎo)致1500加侖的發(fā)酵液全部倒掉。
“童村和我們沒日沒夜地守在發(fā)酵罐旁排查問題,不到50歲的人,頭發(fā)已經(jīng)花白了。”中國(guó)制藥專家蔡聿彪作為親歷者,深知背后的壓力:“全國(guó)那么多重病號(hào)殷切盼望著,在困難情況下,國(guó)家對(duì)青霉素項(xiàng)目要什么給什么,而我們眼看著一罐罐的試驗(yàn)失敗,幾萬(wàn)元錢的原料、幾十萬(wàn)元的成本付諸東流,大家和童廠長(zhǎng)一樣,心里急呀!”
功夫不負(fù)有心人。1953年5月1日,上海青霉素實(shí)驗(yàn)所終于實(shí)現(xiàn)了工業(yè)規(guī)模的青霉素生產(chǎn),結(jié)束了我國(guó)長(zhǎng)期依賴進(jìn)口的歷史。自此,我國(guó)抗生素生產(chǎn)走上了工業(yè)化道路。
多年后,原上海第三制藥廠黨委副書記嚴(yán)京遂對(duì)這一天仍記憶猶新,“成功以后,《解放日?qǐng)?bào)》發(fā)表了頭條消息:《西方約翰牛,豈能困住東方龍?》消息出來(lái)以后,真振奮人心啊。在我們整個(gè)國(guó)家的醫(yī)藥史上是個(gè)創(chuàng)舉?!?/p>
同年,上海青霉素實(shí)驗(yàn)所改名為上海第三制藥廠。此后,上海第三制藥廠幾乎每隔一年就有一支抗生素投產(chǎn),并先后為全國(guó)培訓(xùn)了5000多名專業(yè)技術(shù)人員,成為“中國(guó)抗生素的搖籃”。
從貴比黃金到“白菜價(jià)”
1953年,上海第三制藥廠正式投產(chǎn),當(dāng)年生產(chǎn)的青霉素總產(chǎn)量不到600公斤,依然不能滿足人民醫(yī)療和抗美援朝的需要。
為此,國(guó)家制定“第一個(gè)五年計(jì)劃”時(shí),明確提出輕工業(yè)優(yōu)先發(fā)展制藥工業(yè),重點(diǎn)發(fā)展抗生素、磺胺等藥物。由蘇聯(lián)援建的156項(xiàng)重點(diǎn)工程中,與醫(yī)藥相關(guān)的有三個(gè)項(xiàng)目,其中兩項(xiàng)都事關(guān)建設(shè)一座更大的抗生素生產(chǎn)廠。
中央從全國(guó)各地抽調(diào)了8名骨干,到上海第三制藥廠學(xué)習(xí)。之后,8人又前往全國(guó)各地進(jìn)行選址與建廠籌備。據(jù)當(dāng)時(shí)參與籌備建廠的劉太元回憶:“跑水利部查各地水文資料,跑軍委氣象局抄歷史氣象數(shù)據(jù),跑糧食部調(diào)查玉米大豆產(chǎn)地情況,跑交通部、鐵道部搜集鐵路、公路運(yùn)輸條件……”各部委都為建廠提供了支持。
最終,在佳木斯、哈爾濱、齊齊哈爾、太原、石家莊、邯鄲、西安、成都等廠址中,石家莊脫穎而出。這座備受矚目的藥廠,也就是有著“共和國(guó)醫(yī)藥長(zhǎng)子”之稱、亞洲最大的抗生素廠——華北制藥廠。
與選址同步,國(guó)家在全國(guó)范圍內(nèi)從整個(gè)輕工系統(tǒng)及各地醫(yī)院選調(diào)管理干部、工程技術(shù)人員及班組長(zhǎng)以上骨干429人,制藥、淀粉和玻璃行業(yè)技術(shù)骨干562人,加上一大批相關(guān)專業(yè)的大中專優(yōu)秀畢業(yè)生,一起支援華北制藥廠。
在廠區(qū)建設(shè)中,相當(dāng)于現(xiàn)在的20多層樓高的淀粉塔,以當(dāng)時(shí)的技術(shù)無(wú)法施工,國(guó)家又組織人才開展研究,結(jié)合蘇聯(lián)經(jīng)驗(yàn)首創(chuàng)名為“升模法”的建筑工藝,突破了廠區(qū)施工難題。
1958年6月3日,華北制藥廠抗生素廠的首批青霉素在萬(wàn)眾期盼中走下生產(chǎn)線,當(dāng)年產(chǎn)量即達(dá)到91噸。
原國(guó)家醫(yī)藥管理局局長(zhǎng)齊謀甲,當(dāng)時(shí)在華北制藥廠擔(dān)任青霉素車間主任,親身見證了這一過(guò)程?!叭A藥青霉素的下線,迅速帶動(dòng)了青霉素的普及和降價(jià)。沒多久,曾售價(jià)數(shù)倍于黃金的青霉素,就降為幾毛錢一支。蘇聯(lián)專家對(duì)我們的發(fā)酵單位之高感到驚訝,‘老師’轉(zhuǎn)過(guò)頭來(lái)認(rèn)真地抄我們的生產(chǎn)批報(bào)了?!?/p>
從貴比黃金到“白菜價(jià)”,從依賴進(jìn)口到自主生產(chǎn),中國(guó)青霉素的歷史,是一場(chǎng)跨越八十多年的接力跑。幾代科學(xué)家堅(jiān)持不懈、薪火相傳,曾讓抗戰(zhàn)前線的傷兵重返家園,也讓無(wú)數(shù)病痛中的患者重燃生機(jī)。
參考資料:
劉雋湘著《醫(yī)學(xué)科學(xué)家湯飛凡》;江永紅著《中國(guó)疫苗百年紀(jì)實(shí)》;蔡年生編著《中國(guó)抗生素發(fā)展紀(jì)事:60年的實(shí)踐與見證》等。


